Sistem biyoloji canlı bir sistemdeki bileşenlerin aralarındaki etkileşimleri inceler. Bu etkileşimler canlıdaki çeşitli fonksiyon ve davranışları nasıl etkilemektedir? Sistem biyolojinin temel sorusu bu.  Dolayısıyla bu alanda günümüzde canlı organizmanın en temel fonksiyonel  birimi olan genler üzerinde de  çeşitli modeller geliştirilmektedir.

Genin ne olduğuna ilişkin belirsizlik ilk kez Pearson (1) tarafından ifade edilmiştir. Syder ve Gerstein (2) fonksiyonel bir ürün üretmeden sorumlu kromozomal segment olarak tanımladıkları  genler için 5 kriter öne sürmüşlerdir. Ortak fikir genin bir nükleik asit parçası olduğudur ancak DNA yada RNA olmasından çok belirlediği fonksiyon üzerinde yoğunlaşılmıştır; çiçek rengini vermesi, bakteri şeklini belirlemesi gibi.

Jacob-Monod (3) tarafından öne sürülen Sistron (“contiguous genomic elements acting in cis”, -özellikle protein kodlayan bir dizi-) kavramı bir fonksiyonu tamamlamak üzere kesintiye uğramadan devam eden DNA parçası olarak özetlenebilir. Eşitlik yaparsak “Fonksiyon=gen=polipeptid=devamlı DNA parçası=sistron modeli” makul görünmektedir. Ancak bazı genlerin operon oluşturması, yani gen anlatımında bir program oluşturması, ayrıca diğer düzenleyici dizilerin de ortaya çıkması durumu karmaşıklaştırmıştır. Operatör bölge genin bir parçasımıdır? Örneğin lac represör proteininde, lac fonksiyonu operatör aktivasyonuna bağlıdır ve fenotiple ilişkilidir, ancak lac represör geni bu operatör tarafından kontrol edilen sistronların bir parçası değildir.     

Yeni bir yaklaşıma göre protein kodlayan diziyi temsil eden mRNA bir “genondur”, her bir genonun pre-mRNA formu “pre-genon”, bunlara ek olarak transkripsiyon aktivasyon sinyallerini taşıyan genomik domen bir “proto-genon” olarak tanımlanabilir.  Bu domenlerin bir kısmı çeşitli mRNA’lar yani genonlar içermektedir, Genonlar RNA işlenme ve kırpılma mekanizmaları ile farklılaşırlar. Genonların cis şeklinde programlanması hücre veya organizmadaki transgenon’ların protein yada RNA karşılığını ifade etmektedir. Cis programdaki gen, belirli bir domen ve transkript içeriyor, trans durumunda ise informasyon teorisi devreye giriyor.  

Yüksek organizmalarda bakterilerdeki sıkı transkripsiyon-translasyon ilişkisi olmadığından durum daha da karmaşıktır. mRNA’nın translasyona girmeyen 20-250 bazlık (UTR:untranslated region) bölgesi vardır ki örneğin prion mRNA’larında bu bölgenin kodlayan diziden daha uzun olduğu görülüyor. Diğer bir problem, mRNA’nın proteinlerle birleşerek mRNP denilen kompleksleri oluşturması. Bu proteinler sadece UTR lere değil ama kodlayan dizilerede özgül olarak bağlanabilmekte. RNP’ler mRNA’nın translasyonunu etkilemekte, başka proteinlere ve hücresel bileşenlerede bağlanabilmekte, hatta hücre iskeleti ve nüklear matriksle bağlantılı olabilmektedir.  Orjinal gen kavramını kıran en önemli etkenlerden bir diğeride büyük öncül RNA’nın işlenmesidir. Kırpılma (mRNA’nın kesime uğraması) kodlayan dizinin aslında genomik seviyede bir çeşit parçalanmış segmentler olduğunu gösteriyor. Dolayısıyla, genin orjinal tanımında ve sistron kavramında anlatım yapacağı her an gen DNA’da kodlandığı kısımlardan oluşturulmak durumunda.  Farklı kırpılma (differential splicing) olgusu doğrudan doğruya aynı DNA bölgesinin genetik olarak tayin edilen farklı fonksiyonları içerdiğini işaret ediyor.

Tüm bu bilgileri toplayınca bir genin oluşum süreciyle birlikte değerlendirilmesi ve zamanında ve yerinde bir mRNA olarak ifadesi tümüyle bir programın ürünüdür. Bu program “genon” olarak tanımlanmaktadır. Bu programda 2 faktör ayırd edilmeli: (1) cis-etkili sinyaller (ki kodlayan bölge olarak DNA yada RNA’nın aynı zincirinde bulunan oligo dizi motifleridir) ve (2) trans-etkili faktörler (cis konumundaki sinyalleri etkilerler). Her iki faktör grubu hücresel zaman ve mekanda  gen anlatımının bir çok kademesi aracılığıyla bir genin oluşumuna olanak vermektedir.Genon geniş kapsamlı bir kavram. Çünkü genetik enformasyonun örneğin kromatin ve DNA’nın 3D organizasyonu veya epigenetik mekanizmaları gibi gen anlatımıyla doğrudan ilgili olmayan taraflarıda var. Genon kavramını anlamak için öncelikle gen anlatımında rol oynayan faktörlere göz atmalıyız. Kodlayan dizinin birimleri nükleotit triplet’leridir ki bunlar mRNA üzerindeki kodonları oluştururlar. Nükleik asitlerin farklı sekonder yapılanmaları çeşitli proteinler tarafından yada siRNA adı verilen küçük RNA parçaları tarafından tanınmaktadır; bunlar RNAi mekanizmasını çalıştırırlar. Cis durumundaki genon bir mRNA dizisindeki bağlanma motifleri (oligomotifler) olarak tanımlanmıştı. Bu motifler trans programındaki protein yada RNA faktörleri tarafından tanınmaktadır. Genon ve transgenonlar aynı zamanda DNA dizilerinde değişiklik olmaksızın işleyen değişken programlardır. Cis durumunda, somatik yada epigenetik değişim olduğunda proto-genon  modifiye olur, örneğin DNA metilasyonunda olduğu gibi. Somatik hücrelerde  bir takım genomik ve çevresel faktörler eklendiğinde veya eksildiğinde transgenon değişmez şekilde adapte olmakta ve döllere geçen RNA ve protein faktörler tarafından genetik ve epigenetik düzenlenmeler olmaktadır. Gen anlatımı sonucunda doğada ya RNA yada proteinler oluşur; bu ürünler yapısal veya enzimatik fonksiyonları üstlenirler yada yine gen anlatımını kontrol ederler. Bu genleri  P-genleri (protein), R-genleri (RNA), S-genleri (yapısal) ve C-genleri (kontrol) olarak ayırırsak, aynı zamanda  birleşik sP, sR, cP yada cR genleri elde ederiz.   

Yapısal proteinler hücresel yapıya ve fonksiyonlara doğrudan veya enzimatik yolla katılır. Bunlar organelleri,  nuklear matriksi ve hücre iskeletini oluşturur. Enzimler olarak protein, RNA yada lipid biyosentezine ve yıkımına katılırlar. Düzenleyici genler RNA ve protein sentezinin kontrolünü yapar; ya aktivatör yada represör olabilirler yada transkripsiyon sonrası değişimlerde rol oynarlar. 4 grup vardır: (1) kromatinin lokal şekillenmesini düzenleyen histon /histon olmayan tipteki transkripsiyon faktörleri (2) Nukleusdaki pre-mRNA’ya bağlanan proteinler (3) sitoplazmada serbest mRNA’lara bağlanan proteinler (4) prozom partikülleri (26S proteazom) ki bunlar bir yandan kromatine, pre-mRNA’ya , sitoplazmik mRNA’ya bir yandan nuklear matrikse ve  hücre iskeletine bağlıdırlar. cP-genleri arasında 2 tip seçilir: (1) mRNA’lardaki spesifik genonlar üzerinde etki edenler ki spesifik genlerin anlatımını düzenlerler (2) tüm bir gen setini yada gen ailelerini kontrol edenler.  Yapısal RNA -sR- genleri olarak rRNA genleri; cR-genleri  olarak (düzenleyici RNA genleri) bir çok tipte pre-mRNA’lardır (tRNA, U-tip RNA, snoRNA, siRNA, miRNA).Transgenonun önemli bir bölümü cP genleri tarafından oluşturulan NABP’lerdir (Nucleic acid binding proteins). Hücredeki RNA’ların büyük kısmı proteinlerce kaplanmıştır (1:3 oranında mRNP). Bu proteinler oligomotifleri Rnaz hidrolizinden korumaktadır. Görüldüğü gibi transgenon kavramı son derece geniş kapsamlı dinamik bir olgudur ve pek çok bileşenden oluşmaktadır (Şekil).

msb4100123-f22.jpg Sonuç olarak genler ve işleyişleri hakkındaki bilgilerimiz eldeki verilerin artışıyla çok farklı boyutlara ulaşmaktadır. Özellikle aracı molekül mRNAnın işlenmesi, sitoplazmik mRNA döngüsü ve kontrolde olan pek çok faktör gen anlatımı sürecinin boyutunu artırmakta. Burada kodlayan diziler ve genonların sağladığı bilginin teorik bir analizi yapıldığında sınırlı olan gen kavramı, bilginin işlenme sürecini tanımlayan genon kavramına genişletilmiştir. Genon sürecine göre  verilen bir diziden belirli tipte ve sayıda son ürünler elde edilebiliyor ise  bir diziyi bildiğimiz zaman buradan çıkacak polipeptid olasılıklarını ifade etmek mümkün olabilecektir.

Bu yazı “The gene and the genon concept: a functional and information-theoretic analysis” (Molecular Systems Biology 2007;3, 87) yayınından derlenmiştir.

1.Pearson H (2006) What is a gene? Nature 441:399-4012. (2) Synder M, Gerstein M (2003). Genomics. Defining genes in the genomics era. Science 300:258-260.3. (3) Jacob F, Monod J (1961). Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins. J Mol Biol 3:318-356.