Tüm hastalıkların genetik bir yanı vardır. Bu kalıtımla ilgili olabileceği gibi  bedenimizin çevresel etkilere (hastalık, stres vs) verdiği yanıtta da gizli olabilir. Genom projesi sonucu elde edilen bilgiler insanlığı tehdit eden binlerce hastalığın tedavisinde hatta önlenmesinde kullanılacaktır. Ancak genlerin tanımlanmasından etkili tedavilere giden yol uzundur. Biyoteknoloji şirketleri hızlı teşhis yöntemleri geliştirmede, yeni terapötikler (biyolojik ilaçlar) ve tedavi yolları üretmede müthiş bir rekabet içindeler. Şu anda bile genetik testlerin sayısında büyük bir artış yaşanmaktadır. ABD’de klinik düzeyde kulanılan 1100, araştırma aşamasında 200 genetik test var. Bu testler doğmamış embriyoda ve olgun kişilerde yapılanlar olmak üzere ikiye ayrılıyor. Henüz doğmamamış bir embriyo (bilinen hastalıklar açısından) genetik olarak taranabilmektedir (PGD). Olgun kişilerde yapılan testler “presemptomatik” yani hastalık öncesi bir sınıf altında incelenip, bilinen genetik hastalıkları (Down sendromu, fenilketonuri vs) belirleyebilir, ek olarak Alzheimer, kanser gibi hastalıklara yatkınlığı gösterebilir. Ancak çoğu kanser türleri genetik olarak halen tanımlanamıyor. Ayrıca genetik teşhis esasen hastalığı değil “mutasyonları” tanımlamaktadır. O yüzden kanserlerin veya Alzheimer hastalığının ilişkili olduğu genlerin ortaya çıkarılması, tanımlama ve tedavide araştırıcılara yol gösterebilecektir. İşte bazı hastalıklar ve ilişkili oldukları genler:  

KANSER: kanserin temeli gen mutasyonları yani genlerdeki bozulmalar. Örneğin insan tümörlerinin %20’sinde Ras, melanoma tümörlerinin  %60’ında Raf geninde bozulma (mutasyon) tespit edilmiştir. Özellikle Göğüs, kolon ve tiroid kanserlerindeki mutasyonlar daha iyi biliniyor. Göğüs ve ovaryumda  BRCA 1 ve 2; Tiroid kanserinde RET, Retinoblastomada RB1 genlerine bakılmaktadır. Kolon kanserinde kandaki akyuvarlarda APC gen mutasyonlarına bakılabiliyor. Ancak belli bir gendeki mutasyon o kişinin kesin olarak kanser olacağını göstermez, ayrıca testleri negatif çıkan aile bireyleride riskten muaf tutulamaz, zamanla ilgili gen üzerinde populasyondaki diğer insalara benzer oranda değişimler olabilecetir. Genom analiz teknolojileri kullanılarak kanserin genetik bileşenlerinin bulunmasına yönelik proje ise Kanser Genom Atlası dır. 50 milyon$ fon ile 3 yıl sürecek projede  kanserli hastalardan alınan doku örnekleri kataloglanacak ve bu örneklerdeki özel kanser türlerinde DNA dizilerindeki değişimler anında belirlenecek. Daha sonra genom verileri bir havuzda toplanarak  teşhis ve tedaviyi hızlandıracak süreçler üzerinde çalışılacak.

ŞEKER HASTALIĞI: Tip1 ve Tip2 diyabetlerin (şeker hastalığının) sebepleri farklıdır. Ancak ikisinde de önemli iki faktör var, öncelikle hastalığa genetik yatkınlığınız olması gerekli, ikinci olarak da etrafınızdaki bir şey diyabeti tetiklemelidir. Şimdiye kadar Tip1 diyabetten  sorumlu 20 gen tanımlanmıştır. Bunlardan biri DR’dir. Bu genin iki formu olan DR3 (TNFRSF12) ve DR4, Tip 1 diyabetlilerin %95’inde mevcuttur. DR3lü bireyler geç yaşta diyabete yakalanırlar ve vücutlarında beta hücrelerini yok eden antikorlara sahiptirler. DR4lü bireyler ise genç yaşta diyabete yakalanırlar ve insülini yok eden antikorları üretirler. Hem DR3 hem de DR4’e sahip bireyler ise çok genç yaşta diyabete yakalanırlar ve de en yüksek düzeyde insülin yok eden antikorlara sahiptirler. 2000 yılında; Tip2 diyabetin gelişmesinden sorumlu ama glükoz metabolizmasıyla ilgisiz; “Caplain-10” adlı bir gen bulunmuştur.  Şeker, otoimmün bir hastalıktır (bağışıklık sistemi ile ilgili).  Örneğin Virüsler (Coxsackie B, Rubella, Sitomegalovirüs) ve anne sütüyle beslenmemek gibi çevresel faktörler rol oynayabilir. Tanısı konan Tip1 diyabetlilerin %25-35’inde Coxsackie B ve %22’sinde de Rubella virüsüne ait antikorlar bulunmuştur. Otoimmün özelliği ile ilgili olarak genomdaki IDDM1 bölgesi önemlidir. IDDM1 immün yanıt proteinlerini kodlayan HLA genlerini taşımaktadır. HLA genlerinde meydana gelen varyasyonlar, önemli genetik risk faktörleri olarak kabul görmelerine rağmen, tek başlarına hastalığa sebep olmazlar – diğer genler de işin içine girer. HLA bölgesindeki 2 gen hastaların ebeveynlerinden genetik olarak aldıkları diyabetin %40-50’sini oluşturur.

ALKOLİZM: Çok eski çalışmalarda alkol yatkınlığında 1. ve 7. kromozom arasında sıkı bağlantı bulunmuştu. Genlere bakarsak örneğin Dopamin D2 reseptör geni alkoliklerde farklılık gösteriyor. Hayvan deneylerinde bu reseptör geninin ödüllendirme, güçlendirme ve motivasyon  gibi beyinsel fonksiyonlarla ilgisi olduğu belirlendi. Bu da alkol bağımlılığı riskini artırmaktadır. Aynı şekilde 13. kromozomdaki Esteraz D’ninde alkol alımıyla ilgisi bulundu. Bugüne kadar 100den fazla fonksiyonel genin alkolle bağlantısı çıkmıştır.  Örneğin Gad-1 geni bunların en bilineni. Gad-1, GABA’nın (GABA sinir hücreleri arasında iletişimi sağlayan bir nörotransmitterdır) üretimini sağlayan glutamat dekarboksilaz enzimini kodlamaktadır. GABA’nın esas fonksiyonu aşırı nöro-aktiviteleri baskılayarak beynin nötral durumda kalmasını sağlamaktır. Kişi alkol kullanınca beyindeki GABA seviyesi artarak sedative (uyku getiren) etki yapar. Ama kişi düzenli olarak içiyorsa, bir sayaç mekanizması devreye girer ve GABA’nın yükselmesi otomatik önlenir. Bu durum kişinin sedative etkiye ulaşabilmesi için daha fazla içmesine yol açar. Gad geninin farklı kromozomlar üzerinde bulunan 2 formu bulunuyor.  En son çalışma ise mu-opioid reseptör geni (OPRM1)’nin 2 farklı aleli ile ilgilidir. Bu genin özel bir formu (G formu), alkol bağımlılarında toplumda sık görülen A formundan daha fazla görülmekte. Buna A118G polimorfizmi adı veriliyor.        

KOLESTEROL:  İkizlerle yapılan son çalışmalar kolesterol düzeylerindeki klinik tabloda  genlerin spor yapmaktan daha etkili olduğunu ortaya çıkardı. Genlerimiz kandaki kötü kolesterol (low-density lipoprotein-LDL) miktarının ne kadar olacağını, LDL’nin ne hızda sentezleneceğini ve kandan uzaklaştırılacağını belirlemektedir. Genetik bağlantıya önemli bir kanıt 500 kişide 1 görülen ve yüksek kolesterol nedeniyle erken yaşta kalp krizine neden olan bir hastalıkdır (ailesel hiperkolesterolemia). Bu alanda yapılan bir çalışmada DNA çipleri kullanılarak “iyi” kolesterolün çeşitli miktarlarında test edilen 350 genden yaklaşık 53’ünün çalıştığı saptanmıştır.  Kalp krizi riski olduğundan çalışma maymunlarda sürdürülmüş ve HDL düzeyi ile 18. kromozom arasında bağlantı bulunmuştur. Yaklaşık 20 milyon bazlık bölge insan kromozomuna çok benzerdir. LDL geni ise insanda 6. kromozomda saptanmış. 2002’de kolesterolün safra kesesine salınımı ile ilgili 2 gen (Abcg5 ve Abcg8) bulunmuştur. Bu genlerin çalışmasını artırmak teorik olarak kandaki kolesterol düzeylerini azaltabilecektir. Genlerin çalışması önlendiğinde ise farede  kolesterol safra yerine karaciğerde birikim yapmıştır. Hücredeki kolesterol sentezi 20 den fazla enzim ve  SREBF-2  adı verilen bir faktör tarafından kontrol edilmektedir. Kolesterol sentezi ile ilgili genlerin bazıları FDPS, SQLE, LSS, CYP51, HSD17B7 ve DHCR24’dir. genome-snp.jpg

Advertisements