GENLER
Bir canlının genomunu anlayabilmek için yol haritası oluşturalım. Genom 2 kısımdan oluşur: Protein kodlayan ve kodlamayan bölgeler. Kodlayan bölgeler (Coding regions), proteinleri oluşturan (kodlayan) genlerden ve düzenleyici dizilerden oluşur. Protein kodlamayan bölgeler ise değişik uzunlukta tekrarlar, transpozabl elementler (hareketli DNA parçaları) ve retrovirüs dizilerine ek olarak henüz fonksiyonu bilinmeyen dizileri kapsar.
Verilere göre, genomun yaklaşık %2’si protein kodluyor (Bu beklenmeyen bir sonuç. Çünkü organizma binlerce farklı çeşit proteinden oluşur, bu kadar farklı proteini kodlayan çok sayıda gen olmalı?!). Oysa, 2004 bulguları itibariyle beklenen gen sayısı 20.000-25.000 arasındadır. Göz, deri, beyin gibi dokularda binlerce farklı protein üretilmektedir. Bu nasıl gerçekleşir?
Bir genden birden fazla protein yapılıyor olmalıdır. Öncelikle “Gen-RNA-protein” döngüsünü hatırlayalım, burada genden (DNA üzerindeki bir özelliği kodlayan birim) önce bir mesajcı RNA (mRNA) yapılır, bu mRNA’lar nukleusdan sitoplazmaya geçerler ve orada protein sentezine (translasyon) katılırlar. İşte bu aracı form olan RNA “kritik” bir moleküldür. Çünkü bir gen dizisinden farklı mRNA’lar yapılırsa bunlar translasyona (protein sentezi) girdiğinde farklı proteinler oluşturacaktır. Tekrar ilk aşamaya dönelim. Nukleusda genlerin mRNA’ya dönüşümünün hemen sonrasında mRNA’lar “çok özel” işlemlerden geçirilir. RNA processing adı verilen bu olay sırasında mRNA zincirlerinde değişimler olur (modifikasyonlar). Örneğin mRNA zincirinin bir ucuna bir sinyal dizisi eklenir. Bu sinyal dizisi olmayan mRNA nukleusdan sitoplazmaya geçemez. Sitoplazmaya geçebilen ve protein sentezine katılan mRNA’ların “hatalı” olanları da çeşitli mekanizmalarla hücre tarafından yok edilir. Sadece doğru formdaki mRNA’lar protein sentezinde kullanılır ki bu yanlış hatalı proteinlerin sentezini önler.. Örneğin kanserli bir hücrede mRNA seviyesi son derece artar. Çünkü kanserli bir hücrede denetimsiz şekilde protein sentezi yapılmaktadır.
Hücredeki bu temel döngünün ayrıntılarıyla bilinmesi önemli çözümleri sağlamıştır. Antisense-RNA teknolojisi adı verilen çok önemli bir yaklaşım var. Buna göre, basit olarak belirli bir mRNA’nın tamamlayıcı ipliğini yapıp hücreye verirseniz bu iplik o mRNA ile birleşir. Sonuçta normalde tek iplikli olan bu mRNA artık protein sentezine giremez. Yani, eğer bir genin çalışmasını istemiyorsak, o genin proteine dönüşümüne mRNA düzeyinde durdurabiliriz.
Gen terapisi adı verilen uygulamalar kapsamında karaciğer kanser hücresinde ras geninin (bir protoonkogendir) çalışması bu şekilde önlenmiş ve tümör gelişimi durdurulmuştur. Lenfomada c-myc genide bu şekilde protein üretemez duruma getirilmiştir. Bu alanlarda yapılacak çalışmalar yakın gelecekte gen terapisi yoluyla kanserin tedavisini sağlayabilecek.
Filed under: Genotyping | 1 Comment
Bu güzel yazı için kendi adıma teşekkür ederim.
mRNA’nın çalışmasının yani protein sentezine girmemesinin bir yönteminden bahsedilmiş ve benim aklıma hemen tersi geliyor, mesela çeşitli genleri (protein sentezine girmediği düşünülen) etkin hale getirip deneyler yapılıyor mu? Yahut benzer şekilde genetik seviyede müdahale edip birtakım proteinleri seçici olarak artırmak azaltmak mümkün olabiliyor mu?
Bu arada “protoonkogen” ne demek?
Sevgili Emre,
dediğin gibi genetik mühendisliği yöntemleriyle bazı genlerin fazla anlatımı (çalışması) sağlanabiliyor biz buna overexpression diyoruz.
Protoonkogenler hücrede büyüme faktörü yada sinyal iletiminde rol oynayan çok kritik genlerdir. Hücre siklusu dediğimiz, çeşitli proteinler tarafından kontrol edilen bir döngü var. Bu döngüde bir hata olursa hücre kanserleşmeye gidebiliyor. İşte protoonkogenler hücrenin bu doğal döngüsünün normal şekilde ilerlemesini sağlar, örneğin sinyal iletiminde rol oynayan ras hücreye dışarıdan gelen sinyalleri algılayarak bir çeşit mesajcı görevi görür. Ama bunlarda mutasyon olursa hücre normal döngüsünden sapar ve denetimsiz bölünme meydana gelir. Bazı kanser tiplerine yol açan protoonkogenler belirli, mesela ovaryum kanserinde Her-2 protoonkogeninde bozulma vardır.
Hücrelerin doğal döngülerini sağlıklı şekilde sürdürmeleri için DNA’da olabildiğince az mutasyon meydana gelmeli..Bunun için kendimizi UV den güneş ışığından korumalıyız (UV DNA’mızda binlerce mutasyon oluşturur ancak DNA onarım mekanizmalarıyla bu mutasyonları önlemeye çalışır). Bu onarım mekanizmaları olmasaydı, çok hızlı şekilde kanser olabilirdik.